Mol Cell :甲状腺激素受体结构对癌的启示

荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）是曾受荷尔蒙酪氨酸的转录因子，在雄性的喂养中的极为不可忽视了巨大主导作用，这个巨噬细胞因子同时在雄性和雌性的数个许多组织中的依赖于，除此以外骨骼肌、心脏、神经系统和生殖系统，它控制着雄性性征的发育与湿润，同时还调节着雄性和雌性的头发湿润和性冲动，更不可忽视的是荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）被确信是肿瘤的发生和转型的关键因素启动亚基。肿瘤是成年死亡的第二大原因，而肿瘤正是由荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）对等位基因的异常管控招致，为有效外科手术这种肿瘤症，我们需要较好地认知荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的催化反应。

AR属于荷尔蒙核反应巨噬细胞因子超表亲，所有相似的巨噬细胞因子都除此以外三个基本组成之外，分别是高度特化的N-terminal domain（NTD），位于中的部的偏向DNA binding domain（DBD）， 和一个C末端的ligand binding domain（LBD）。在此先前的分析确实，荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）融合了睾酮素之后从热力休克亚基上解离并成型阴离子，并带入巨噬细胞核反应与 DNA融合，并全面性征集共同开发酪氨酸因子以及其他促进亚基成型活性上皮巨噬细胞，进而对喂养必需的特定等位基因极为不可忽视管控主导作用。AR阴离子实质上各个范围内如何相互主导作用，以及如何征集其他的共同开发酪氨酸因子（co-activator）然后管控表征仍然难以确定，因此分析AR阴离子以及其活性上皮巨噬细胞的三维形态，将有助于我们认知荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）在肿瘤症中的的催化反应。

为了较好地认知荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）在肿瘤症中的的催化反应，2020年7月14日，旧金山扎萨克药学院的分析者Bert W. O’Malley博士制作团队和王钊顾问博士制作团队（于新哲麻省理工学院魏茨县萍麻省理工学院为共同开发一作）共同开发在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）展开了形态求解和机械分析，第一次示范了全长约荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的阴离子以及活性上皮巨噬细胞与DNA融合的三维形态，示范了AR阴离子实质上相互主导作用，并融合物理化学科学实验，推断出荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）与其方面的共同开发酪氨酸因子的相互主导作用原理，为肿瘤以及其他方面结核反应病的有可能的外科手术设计方案除此以外了全新的视点。

该论文运用保鲜显微镜技术对全长约AR阴离子（ARE-DNA/AR）以及活性上皮巨噬细胞（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）展开了形态生态学分析，首次示范了两个上皮巨噬细胞的完整形态。在这项分析先前，分析者对荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的三维形态只有局部的认知，虽然LBD和DBD的晶体形态虽然已经求解，但在此先前的形态接收者仍然却是NTD的之外，而这之外缺失的形态被在此先前的机械科学实验确信有可能对荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的活性有巨大主导作用。AR的NTD在相同脊骨动物中的相对偏向，而与同表亲其他核反应巨噬细胞因子的NTD有较低的关连性。这项分析首次示范了荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的NTD的形态，发现了这个范围内是荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）与其他亚基相互主导作用的核反应心范围内，其他强化活性的共同开发酪氨酸因子通过NTD与荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）发生相互主导作用成型上皮巨噬细胞，管控了肿瘤的表征。分析者发现NTD位于荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的最末末端，这个位置是不可忽视共同开发酪氨酸因子如p300和SRC-3融合的范围内，一旦共同开发酪氨酸因子融合在NTD成型活性上皮巨噬细胞，则可能会促进肿瘤的发生。

这个发现与在此先前同一个分析组发现的睾酮巨噬细胞因子（ERα）活性上皮巨噬细胞的融合催化反应全然相同，睾酮巨噬细胞因子活性上皮巨噬细胞被确信是乳腺肿瘤的接续因素。虽然荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）和睾酮巨噬细胞因子（ERα）同属核反应巨噬细胞因子表亲，有着相似的形态组成，但是它们实质使用相同的活性范围内来管控沿河表征。以前的分析发现的ERα则主要贫乏其C末端的范围内，而此次分析确实AR有一个强大的N末端NTD范围内作为主要活性范围内。曾受睾酮巨噬细胞因子ERα的影响，欠缺却是NTD之外形态接收者，短期内，绝大多数的核反应巨噬细胞因子合成酶类固醇都是针对C末端的LBD范围内共同开发的，本次分析确实这个范围内并不是荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的主要功能区，本文浓烈赞同对荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）的NTD展开肿瘤类固醇靶点筛选。

此项分析除此以外了一个起点来认知荷尔蒙巨噬细胞因子（AR）作为小分子机器在肿瘤中的的主导作用。新的发现将可能会对肿瘤的外科手术除此以外全新的基本概念，诱发了一个更广阔的制药学前景。除此之外，这项分析也有助于增加对其它方面结核反应病以及等位基因管控的基础催化反应的认知。

扎萨克药学院物理化学与等位基因组学系麻省理工学院后于新哲麻省理工学院与扎萨克药学院小分子与巨噬细胞生态学系顾问博士易萍麻省理工学院为本文的共同开发一作，旧金山扎萨克药学院Chancellor以及小分子与巨噬细胞生态学系前任副校长Bert W. O’Malley医学麻省理工学院与扎萨克药学院物理化学与等位基因组学系顾问博士王钊麻省理工学院为共同开发通讯作者。

原始出处：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.